Sinónimos:
Cetoaciduria de Cadena Ramificada
Decarboxilasa
Cetoacidótica, Déficit de
Clásica del Jarabe de Arce en la Orina,
Enfermedad
Menkes I, Síndrome de
Descripción en lenguaje coloquial:
La enfermedad del jarabe del arce es una enfermedad metabólica
hereditaria extremadamente rara. Pertenece al grupo de las aminoacidemias o
acidemias orgánicas (grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por exceso
de ácido en la sangre y orina) y se caracteriza por un olor dulce distintivo de
las secreciones corporales.
Las acidemias orgánicas se producen por un
defecto enzimático en el metabolismo de un aminoácido. Esto da lugar a un nivel
anormalmente elevado de dicho aminoácido tanto en la sangre como en los tejidos
del organismo y a una acidosis metabólica (estado metabólico en el que existen
cantidades anormales de cuerpos cetónicos) concomitante. El cuadro agudo puede
manifestarse como somnolencia, crisis convulsivas y coma. El retraso mental es
una consecuencia a largo plazo.
Todas las acidemias orgánicas conocidas
se heredan como un rasgo autosómico recesivo.
En la enfermedad de la
orina del jarabe de arce se produce una alteración en el metabolismo de tres de
los aminoácidos esenciales, que se conocen como aminoácidos de cadena ramificada
que son: valina, leucina e isoleucina, y junto con el succinil CoA son los
sustratos más importantes de la gluconeogénesis (formación de glucógeno a partir
de ácidos grasos y proteínas en lugar de carbohidratos). Su metabolismo tiene
lugar en el músculo y el riñón principalmente, y además de la enfermedad de la
orina del jarabe de arce, otras alteraciones metabólicas de estos aminoácidos
son las causantes de las acidurias orgánicas clásicas, y de distintas
alteraciones en el metabolismo de ciertas vitaminas, como biotina y cobalamina.
Los primeros pasos de la degradación de estos aminoácidos son similares.
El déficit de cualquiera de las enzimas (sustancia protéica capaz de activar una
reacción química del organismo) que producen su degradación, excepto de las
transaminasas, origina, como ya se ha comentado, una acidosis metabólica por el
acúmulo de ácidos orgánicos que se eliminan con la orina. Esta acidosis suele
ser grave y de aparición precoz, en los primeros días de vida.
La
enfermedad de la orina del jarabe de arce, conlleva una alteración en la
decarboxilación oxidativa de los cuerpos cetónicos, y, por tanto, un aumento
patológico (relativo a un trastorno que está causado por o en el que interviene
una enfermedad)en sangre y orina de ciertos metabolitos (sustancia producida por
acción del metabolismo, o que es necesaria para un proceso metabólico) tóxicos.
Se debe a un déficit del complejo enzimático llamado cadena ramificada
alfa-cetoácido deshidrogenasa, que forma parte de un sistema enzimático
mitocondrial (la mitocondria es la parte de la célula, responsable de producir
la energía) aún más complejo, que consta de 4 subunidades, E1a, E1b, E2 y E3. La
enfermedad de la orina del jarabe de arce, se llama así por el olor dulzón, que
recuerda al del jarabe de arce, que exhalan los líquidos corporales,
especialmente la orina, el sudor y el cerumen. La acumulación de estos
compuestos ramificados en sangre y otros fluidos tienen un efecto neurotóxico
(que tiene un efecto venenoso sobre los nervios y las células nerviosas) por
medio de mecanismos aún no bien conocidos.
En la enfermedad de la orina
del jarabe de arce, los síntomas se producen por acción específica del ácido
cetoisocaprónico, y en contraposición a lo que sucede en otras acidurias
orgánicas clásicas, no existe acumulación de metabolitos coA relacionados, por
lo tanto la hiperamoniemia (nivel elevado y tóxico del amoníaco en la sangre), y
la acidosis, pese a su gravedad, no son los rasgos clínicos fundamentales
característicos.
La incidencia varía en los distintos grupos étnicos,
siendo en los países anglosajones de 1 por cada 185.000 recién nacidos y en los
latinos de 1 por cada 60.000. Llama la atención, la comunidad religiosa menonita
donde las formas agudas de la enfermedad de la orina del jarabe de arce son
mucho más frecuentes 1 en 175 recién nacidos.
Se han descrito varias
formas clínicas de la enfermedad:
La forma severa, asociada con una
actividad extremadamente baja, menor del 2%, del complejo 2-oxoácido
deshidrogenasa. Las distintas variantes con cierta actividad residual (entre 2 y
40% de la actividad normal) se clasifican en cuatro formas: clásica, leve o
intermedia, intermitente, respondedora a Tiamina y deficiencia de E3.
A/
Enfermedad de la orina del jarabe de arce clásica:
Esta forma presenta
las manifestaciones clínicas más graves. Los lactantes afectados, que son
normales al nacer, presentan en la primera semana de vida una encefalopatía
(término general para enfermedad del encéfalo) progresiva con vómitos y escasa
tendencia a alimentarse; a los pocos días aparece letargia (carencia de
energía), y coma. La exploración física revela la existencia de hipertonía (tono
anormalmente elevado del músculo) y rigidez muscular, con intensos opistótonos
(espasmo tetánico de los músculos de la nuca y el dorso, que arquea el cuerpo
que se apoya sólo en la nuca y los talones). Los períodos de hipertonía pueden
alternar con fases de flacidez. Los signos neurológicos se confunden con
frecuencia con los de una sepsis (infección o contaminación generalizada) o una
meningitis (inflamación de las meninges, membranas que envuelven la médula
espinal y el cerebro). La mayoría de los lactantes sufren convulsiones, y
habitualmente presentan hipoglucemia (niveles bajos de glucosa, azúcar, en
sangre). Sin embargo, a diferencia de la mayor parte de los cuadros
hipoglucémicos, al corregir la concentración de glucosa en sangre no mejora la
situación clínica. Los análisis sistemáticos suelen ser anodinos, salvo por el
hallazgo de una acidosis metabólica grave. Los pacientes no tratados suelen
fallecer en las primeras semanas o meses de vida.
El diagnóstico clínico
de sospecha ante el olor peculiar a jarabe de arce, similar al olor del azúcar
quemado, de las secreciones corporales: orina sudor y el cerumen. Suele
confirmarse por el aumento plasmático de leucina, isoleucina, valina y
aloisoleucina (un esteroisómero de la isoleucina que no se encuentra normalmente
en la sangre), y un descenso de la alanina. Los niveles de leucina suelen ser
más altos que los de los otros tres aminoácidos. En la orina también están
elevados dichos aminoácidos y sus respectivos cetoácidos.
El tratamiento
en la fase aguda consiste en eliminar rápidamente los aminoácidos ramificados y
sus metabolitos de los tejidos y los líquidos corporales. Como la depuración
renal de estos compuestos es escasa, la hidratación por sí sola no produce
mejoría rápida, por lo cual, el recurso terapéutico más eficaz es la diálisis
peritoneal (técnica para extraer determinados elementos de la sangre a través
del peritoneo) que debe iniciarse rápidamente, acompañado de glucosa e insulina
intravenosas.
Para tratar al enfermo que se ha recuperado de la fase
aguda, debe darse una dieta exenta en aminoácidos ramificados, de la que existen
preparados comerciales, monitorizando los niveles de leucina plasmáticos.
Cuando en los lactantes afectados la isoleucina en plasma desciende a
valores muy bajos, aparece un cuadro clínico que recuerda a la acrodermatitis
enteropática; añadiendo isoleucina ala dieta se obtiene una mejoría rápida y
completa. Los enfermos con enfermedad de la orina del jarabe de arce deben
mantener la dieta durante el resto de su vida.
El pronóstico a largo
plazo de estos niños sigue siendo incierto, ya que en el curso de cualquier
intercurrencia estresante, como una infección o una intervención quirúrgica,
etc. , puede aparecer cetoacidosis intensa (estado metabólico en el que existen
cantidades anormales de cuerpos cetónicos) y edema cerebral (acumulación
excesiva de líquido seroalbuminoso en el tejido cerebral) que provoca un estado
de descerebración (estado que se produce cuando se extirpa o deja de funcionar
el cerebro) y muerte precoz.
Los enfermos que sobreviven presentan
secuelas frecuentes: retraso psicomotor severo (adquisición de las habilidades
que requieren la coordinación de las actividades mentales y musculares),
déficits neurológicos y deterioro mental.
La enfermedad puede evitarse
con un diagnóstico rápido y una dieta exenta de estos aminoácidos.
B/
enfermedad de la orina del jarabe de arce leve o intermedia
En esta
forma los niños afectados muestran un cuadro más leve después del período
neonatal. Presentan anorexia (disminución del apetito) persistente, vómitos
crónicos, retraso mental y del crecimiento entre ligero y moderado; debido a la
inespecificidad de estos síntomas los niños son diagnosticados entre los 5 meses
y 7 años de edad. En estos casos se encuentran elevaciones plasmáticas
persistentes de leucina, isoleucina y valina así como presencia de
isoalloleucina en el plasma. Pueden presentar el olor característico y son raros
los casos que cursan con encefalopatía aguda. Es frecuente que estos niños sean
diagnosticados durante una enfermedad intercurrente, cuando aparecen los signos
y síntomas de la enfermedad de la orina del jarabe de arce clásica. La actividad
de la deshidrogenasa es de un 2-8% de lo normal.
Se aconseja considerar
un intento de tratamiento con tiamina, dado que las manifestaciones de algunos
enfermos mejoran con tiamina.
C/ enfermedad de la orina del jarabe de
arce intermitente
Aparece durante la edad preescolar o la adolescencia
en pacientes previamente sanos. Cursa en forma de episodios recurrentes, que se
desencadenan por infecciones, cirugía o tras una ingesta con sobrecarga de
proteínas. Los síntomas más importantes son vómitos con el característico olor a
jarabe de arce, letargia y deshidratación. En casos excepcionalmente más severos
pueden presentar ataxia (carencia de la coordinación de movimientos musculares)
y coma. Los exámenes de laboratorio indican hipoglucemia y cetoacidosis. Los
aminoácidos ramificados se encuentran elevados sólo durante las crisis, sin
embargo el niño puede presentar lesión neurológica en función de la edad de
comienzo y de la severidad de las crisis.
El tratamiento de esta forma
intermitente es similar al de la forma clásica durante la crisis y en los
periodos intercrisis, aunque se tolere una dieta normal, se aconseja una
alimentación pobre en aminoácidos de cadena ramificada. En estos enfermos, la
actividad de la deshidrogenasa es más elevada que en los de la forma clásica,
pudiendo llegar hasta un 8-16% de la actividad normal.
D/ enfermedad de
la orina del jarabe de arce con respuesta a la tiamina
Forma similar a
la leve o intermedia, pero con la diferencia de que el tratamiento con dosis
altas de tiamina produce una mejoría clínica y bioquímica espectacular. Las
dosis de tiamina necesarias, así como el tiempo de respuesta son muy variables.
Aparte de las formas clínicas descritas existen otras formas de
enfermedad de la orina del jarabe de arce muy poco frecuentes, tal como la
producida por la deficiencia de la subunidad E2, en la que el hallazgo más
característico es la existencia de cetoaciduria (cuerpos cetónicos en la orina)
de cadenas ramificadas combinada con una acidosis láctica severa con niveles
plasmáticos muy altos de ácido láctico, pirúvico y a-cetoglutárico. El cuadro
clínico es similar a la forma intermedia con acidosis e hipotonía (tono
anormalmente disminuido del músculo) en el período neonatal, pero más severa, ya
que todos han desarrollado deterioro neurológico grave al cabo de unos 6 meses y
han fallecido al comienzo de la niñez.
El pronóstico de esta enfermedad
puede mejorar significativamente con un diagnóstico rápido y una dieta exenta de
estos aminoácidos; para poder prevenir las secuelas neurometabólicas graves de
esta enfermedad, se dispone de una prueba de laboratorio rápida y específica que
permite hacer un diagnóstico aún antes de que aparezcan los primeros síntomas.
La determinación de los niveles de L-leucina en sangre obtenida entre 24 y 48
horas después de la primer ingesta completa y dentro de los tres primeros días
de vida, constituye una excelente forma de establecer un diagnóstico rápido, que
permite instaurar inmediatamente las medidas nutricionales adecuadas y así
minimizar o anular los efectos neurotóxicos de los metabolitos, con lo que se
consigue evitar el problema del retraso mental y del desarrollo.
Todas
las formas clínicas descritas de esta enfermedad se heredan como un rasgo
autosómico recesivo. El déficit de las distintas subunidades del complejo
enzimático puede explicar la gran variabilidad clínica y bioquímica que muestran
las distintas familias. Los pacientes con la forma clásica pueden tener déficit
de las subunidades, E1a, E1b, o E2. El gen de la, E1a está situado en el brazo
largo del cromosoma 19, el de la E1b en el brazo corto del cromosoma 6, el de la
E2 en el brazo corto del cromosoma 1, y el de la E3 en el brazo largo del
cromosoma 7. los pacientes con las formas leves e intermitentes también pueden
ser heterocigotos (persona en la cual dos genes homólogos, alelos, de los
cromosomas del mismo par son diferentes) dobles, con dos mutaciones diferentes.
La actividad enzimática puede medirse en los leucocitos (glóbulos blancos de la
sangre) y en los fibroblastos (células procedentes de las células conjuntivas en
vías de proliferación), lo que permite diagnosticar a los heterocigotos y
también hacer un diagnóstico prenatal y neonatal, en cultivo de fibroblastos
afectados.
Asociaciones:
Asociación de Jarabe de Arce y Otras Metabolopatías de la Región de
Murcia
Domicilio : Avda. Carlos I, 68, 6ºA, edif. Paris
Localidad:
30800 Lorca
Provincia : Murcia
Teléfonos: 968443585
Federación Española de Asociaciones de Enfermedades Raras
(FEDER)
Domicilio: c/ Enrique Marco Dorta, 6 local
Localidad:
41018 Sevilla
Teléfono : 902 18 17 25
FAX : 954 98 98
93
Correo-e : f.e.d.e.r@teleline.es
European Organization for
Rare Disorders (EURORDIS)
Domicilio: Plateforme Maladies Rares 102, Rue
Didot
Localidad: 75014 Paris
Teléfono
: 0033156535340
FAX : 0033156535215
Correo-e :
eurordis@eurordis.org
WEB : http://www.eurordis.o
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